ויצמן הצטרף ל"שירות האווירי", שלימים היה לחיל האוויר הישראלי. במלחמת העצמאות הטיס תחמושת ואספקה לנגב ולגוש-עציון ובשנת 1948 נשלח לצ'כוסלובקיה ללמוד להטיס מטוסי "מסרשמידט" ולהטיס אחד מהם לישראל. חיל האוויר שירת עד שנת 1966, בשמונה השנים האחרונות לשירותו היה מפקד החיל.

בשנים 1966–1969‎ היה ראש אגף המבצעים של צה"ל וסגן הרמטכ"ל.

בשנת 1969 שימש ויצמן שר התחבורה מטעם גח"ל בממשלת הליכוד הלאומית השנייה שהקים לוי אשכול . בשנים 1971–1972 היה יושב-ראש הנהלת תנועת החרות, ובדצמבר 1972 התפטר מתפקיד זה ועזב את התנועה עקב מחלוקת עם מנחם בגין על חלוקת המושבים במרכז המפלגה. במאי 1973 חזר לתנועת החרות והיה חבר בה עד שנת 1980.

ויצמן נבחר לכנסת התשיעית (בשנת 1977) לאחר שהיה אחראי למסע הבחירות של הליכוד. הוא מונה לשר הביטחון בממשלתו הראשונה של מנחם בגין ומילא תפקיד חשוב בתהליך השלום עם מצרים. בתקופת כהונתו יצא צה"ל למבצע "ליטאני" (במרס 1978) נגד תשתיות המחבלים בדרום לבנון, ומייד לאחר מכן הציע ויצמן להקים "ממשלת שלום לאומית" לקידום תהליך השלום – אך ראש הממשלה דחה את הצעתו.

בתקופה זו חל שינוי של ממש בדעותיו של ויצמן. הוא נעשה ביקורתי יותר ויותר כלפי המדיניות הבלתי-מתפשרת של מפלגתו בכל הקשור לתהליך השלום והתנגש עם שר החקלאות אריאל שרון בסוגיית ההתנחלות.

במאי 1980 התפטר מהממשלה. העילה להתפטרותו היתה קיצוצים בתקציב הביטחון. בנובמבר 1980 ניהל מגעים להקמת מפלגה חדשה, בהנהגת משה דיין , ועקב כך סולק מתנועת החרות. בשנים 1980–1984 התפנה לעסקים פרטיים.

במרס 1984 ייסד מפלגה חדשה, "יחד", שהתמודדה בבחירות לכנסת ה-11 (בשנת 1981). יחד זכתה בשלושה מושבים והצטרפה לגוש שנוצר סביב המערך לקראת הקמת ממשלת אחדות לאומית. בממשלה שהקים שמעון פרס מונה לשר בלי תיק והיה חבר הקבינט המצומצם. בינואר 1985 מונה לתפקיד המתאם לענייני ערבים וביטל את משרת יועץ ראש הממשלה לענייני ערבים.

באוקטובר 1986 הצטרף ויצמן עם מפלגתו למפלגת העבודה. בממשלת האחדות הלאומית שהקים יצחק שמיר בשנת 1988 מונה לשר המדע והטכנולוגיה. בסוף שנת 1989 איים שמיר לסלקו מהממשלה לאחר שקיים מגעים עם אנשי הארגון לשחרור פלסטין (אש"ף). לאחר פירוק ממשלת האחדות הלאומית החליט להתרחק מפוליטיקה, ובפברואר 1992 התפטר מהכנסת.

בשנת 1993 נבחר לנשיא המדינה. בשנות כהונתו נמתחה ביקורת על מעורבותו בפוליטיקה, על התבטאויותיו החריפות ועל כך שמיעט להשתמש בסמכות המוקנית לו לקצוב את עונשם של אסירים. בתקופת הפיגועים שלאחר הסכם הצהרת העקרונות עם הפלסטינים קרא להאט את קצב המשא-ומתן, ואולם לאחר הקמת הממשלה בראשות a href="natanyahu.htm">בנימין נתניהו ביוני 1996 פעל לקדם את המשא-ומתן עם הפלסטינים ואף הזמין את ראש הרשות הפלסטינית יאסר ערפאת לביקור פרטי בביתו בקיסריה.

למרות הביקורת נבחר ויצמן במרס 1998 לתקופת נשיאות שנייה. לאחר שנבחר אהוד ברק לראש הממשלה דיבר ויצמן בזכות הנסיגה מהגולן תמורת שלום עם סוריה וקומם עליו את האופוזיציה.