עם מינויו של יצחק רבין לרמטכ"ל ב-1964 התקדמה הקריירה של שרון בצה"ל: רבין מינה אותו לראש מטה פיקוד הצפון, וכעבור שנתיים – לראש מחלקת ההדרכה בצה"ל, בדרגת אלוף. במלחמת ששת הימים היה שרון מפקד אוגדת שריון וזכה לתהילה על קרבות שניהל באום-כתף ובאבו-עגיילה. ב-1969 מונה לאלוף פיקוד הדרום, ובתפקידו זה פעל לביצורו של קו בר-לב ונטל חלק פעיל ב מלחמת ההתשה, תוך שהוא מבקר קשות את דרך פעולתו של הרמטכ"ל חיים בר-לב. אחרי שנכנסה לתוקפה הפסקת האש לאורך תעלת סואץ באוגוסט 1970, ובמשך כל שנת 1971, התרכז שרון בחיסול תאי מחבלים ברצועת-עזה ובפינוי הבדואים מצפון-סיני, פעולה שעליה ננזף על-ידי הרמטכ"ל. שרון פרש מהצבא ביוני 1973 והתמודד בבחירות לכנסת כחבר המפלגה הליברלית. בתקופה הקצרה עד פרוץ מלחמת יום הכיפורים פעל נמרצות להקמת הליכוד, אך בזמן המלחמה הוחזר לשירות פעיל כמפקד אוגדת שריון וצלח עם אנשיו את תעלת סואץ. כבעבר, זכה לביקורת נוקבת מצד אחד, בשל סירובו למלא פקודות שניתנו לו, ולהערכה על כישוריו כמפקד וכטקטיקן מצד אחר.

בדצמבר 1973 נבחר שרון לכנסת השמינית, אולם בדצמבר 1974 התפטר מהכנסת וקיבל מינוי חירום בצה"ל. מיוני 1975 עד מרס 1976 כיהן כיועץ מיוחד לראש הממשלה רבין והחל לתכנן את שיבתו לפוליטיקה. לאחר גישושים במפלגות אחדות הקים מפלגה משלו בשם שלומציון, שזכתה לשני מושבים בכנסת התשיעית (1977), והתמזגה עד מהרה בתנועת החרות. בממשלה שהקים מנחם בגין ביוני 1977 נתמנה שרון לשר החקלאות וליושב-ראש ועדת השרים להתיישבות. בתוקף תפקידיו אלו קרא להקמת רשת צפופה של יישובים יהודיים עירוניים וכפריים ביהודה ושומרון, כערובה לאי-החזרת שטחים אלה לריבונות ערבית. בתקופה זו נחשב שרון לפטרונו של גוש אמונים.

לאחר הבחירות לכנסת העשירית (1981) מונה לתפקיד שר הביטחון . בינואר 1982 השלים המטכ"ל, לבקשת שרון, תוכנית שבוצעה בתוך כמה חודשים ב מבצע שלום הגליל. מטרותיה, כפי שהוגדרו על-ידי שרון, היו שחרור יישובי הצפון מהתקפות טרור, חיסול המחבלים בביירות מבחינה צבאית ומדינית, הקמת ממשלה חוקית בלבנון שתחתום על חוזה שלום עם ישראל והרחקת הסורים מאזור ביירות. באפריל 1982 ניהל שרון את פעולת הפינוי הבעייתית מפתחת רפיח, חרף התנגדותם של אנשי גוש אמונים. שרון היה מעורב אישית בכל שלבי מבצע שלום הגליל, שהחל ב-6 ביוני, ולטענת מבקריו, לרבות בנו של ראש הממשלה זאב בנימין בגין, לא אחת העלים מראש הממשלה מידע על מהלכיו או דיווח לו עליהם לאחר מעשה. ב-16 בספטמבר, ימים אחדים לאחר רצח נשיאה הנבחר של לבנון באשיר ג'מאייל, נכנסו כוחות הפלנגות של הנוצרים למחנות הפליטים סברה ושתילה כדי לחפש מחבלים, וטבחו בפלסטינים. כמה מאות פליטים נהרגו. בעקבות האירועים הוקמה ועדת כָהן , ועדת חקירה לעניין הטבח. לאחר פרסום המלצותיה כי על שרון להתפטר ולא לשמש עוד שר ביטחון, הוא נאלץ להתפטר מתפקידו זה אך נשאר בממשלה כשר בלי תיק.

לאחר הבחירות לכנסת ה-11 (1984) מונה שרון לשר התעשייה והמסחר בממשלת האחדות הלאומית על אף ההתנגדות לכך בשורות המערך, ובתפקיד זה המשיך לפתח את תוכניתו להתיישבות יהודית צפופה ביהודה ושומרון סביב 11 אזורים פלסטיניים אוטונומיים. שרון עמד בראש ה"חישוקאים" בליכוד, שביקשו להכשיל את היוזמה לקיים בחירות בשטחים, שהתקבלה בממשלה. בישיבה סוערת של מרכז הליכוד ב-12 בפברואר 1990 הוא אף הכריז על התפטרותו מהממשלה. לאחר שהממשלה נפלה ב-15 במרס, בעקבות הצבעה על הצעת אי-אמון, נתמנה שרון לשר הבינוי והשיכון בממשלה שהקים יצחק שמיר ביוני. במסגרת זו האיץ את ההתיישבות בשטחים, סייע לעמותות פרטיות שעסקו ברכישת בתים בעיר העתיקה ובמזרח-ירושלים והיה אחראי לרכישת עשרות אלפי קרוונים ולתנופת בנייה אדירה, אך לא תמיד מחושבת, עבור העולים שהחלו להגיע מברית-המועצות ב-1989.

שרון לא התמודד על ראשות הליכוד מול בנימין נתניהו בפברואר 1993. כשהציג נתניהו את ממשלתו בפני הכנסת לאחר הבחירות לכנסת ה-14 (1996) לא נמנה שרון עם שריו, אך בעקבות לחצים מטעם דוד לוי הכין שרון תוכנית לעיבוי ההתנחלויות בשטחים. לאחר התפטרותו של דוד לוי ממשרד החוץ, בראשותו של אהוד ברק , אך ברק העדיף את ש"ס. בספטמבר 1999 נבחר שרון ליושב-ראש הליכוד ברוב ברור. בביקורו המתוקשר של שרון על הר-הבית ב-28 בספטמבר 2000, הכריז ש"לכל יהודי זכות לבקר בהר-הבית". דוד לוי ושרים אחרים הוקם עבור שרון משרד חדש, בעל עוצמה רבה – משרד התשתיות. במסגרת זו

בראשותו של בבחירות לראשות הממשלה בפברואר 2001 זכה לניצחון סוחף על פני אהוד ברק. לאחר התפטרות ברק מראשות מפלגת העבודה ומהכנסת הקים שרון ממשלת אחדות רחבה, שהיו חברות בה מפלגת העבודה-מימד, כל המפלגות הדתיות, מפלגות הימין ומפלגת עם אחד. בממשלה בשיאה כיהנו 29 חברים. אחד ממעשיו הראשונים של שרון בתפקיד ראש הממשלה היה ביטול הבחירה הישירה לראש הממשלה, שלדעתו הובילה לריסוק שתי המפלגות הגדולות ולא הביאה ליציבות הפוליטית המיוחלת. בשיתוף עם שר הביטחון בנימין בן-אליעזר פעל נמרצות לדכא את האינתיפאדה השנייה, שהאמתלה לפריצתה היתה עלייתו שלו להר-הבית. במרס 2002 פתח צה"ל במבצע "חומת מגן", והוחלט שלא לאפשר ליושב-ראש הרשות הפלסטינית יאסר ערפאת לצאת ממתחם המוקטעה ברמאללה.

על רקע ההידרדרות במצב הכלכלי של ישראל ופרישת מפלגת העבודה מהממשלה בחודש נובמבר 2002 התקיימו בחירות מוקדמות לכנסת ה-16 בסוף חודש ינואר 2003. בבחירות אלו זכה הליכוד בהנהגתו ב-‎38 מנדטים – כפליים ממספר הקולות שקיבלה מפלגת העבודה בראשות עמרם מצנע . לאחר הבחירות הקים שרון ממשלה עם שינוי, עם מפלגות הימין ועם המפלגות הדתיות פרט לש"ס אהוד אולמרט לתפקיד שר התעשייה, המסחר והעבודה וממלא מקום ראש הממשלה, את בנימין נתניהו מינה לתפקיד שר האוצר ואת סילבן שלום לתפקיד שר החוץ, וכך הצליח לשמור על שלום בית במפלגתו. שרון נתן לנתניהו גיבוי מלא בפעולות שנקט להבראת המשק, שהיה על סף קריסה. שרון גם אישר לשר הביטחון שאול מופז להתחיל בבניית גדר ההפרדה, כאחת הדרכים להקשות על הפלסטינים לנקוט פעולות טרור נגד ישראל.

בסוף שנת 2003, לאחר שהגיע למסקנה שאין בצד הפלסטיני מנהיג שאפשר לנהל עמו משא-ומתן, החליט שרון לנקוט מדיניות חד-צדדית של התנתקות מרצועת-עזה, ובכלל זה פירוק כל היישובים הישראליים בה ויישובים אחדים בצפון השומרון. בליכוד כרבע מכלל חברי הסיעה הצביעו בכנסת נגד מדיניותו של שרון ונתניהו התפטר מהממשלה ערב ההתנתקות. רוב חברי הממשלה מהימין התפטרו גם הם מהממשלה לפני ההתנתקות, ושינוי פרשה מהממשלה בסוף שנת ‎2004, על רקע הכוונה להגדיל את הקצאת הכספים למפלגות הדתיות בתקציב לשנת 2005. בחודש ינואר 2005 הצטרפה מפלגת העבודה לממשלה וכך נמנעו בחירות מוקדמות. תכנון ההתנתקות ויישומה במהלך חודש אוגוסט 2005 גרמו למתח רב גם בקרב הציבור בישראל. לאחר בחירתו המפתיעה של עמיר פרץ לראשות מפלגת העבודה בבנובמבר 2005 והחלטתו להוציא את סיעת העבודה מהממשלה, ועקב הניסיון המתמשך של ה"מורדים" בליכוד להקשות על שרון את ניהול הממשלה ולגרום להחלפתו בתפקיד יושב-ראש המפלגה, הכריז שרון ב-‎21 בנובמבר כי הוא פורש מהליכוד ומקים סיעה ומפלגה חדשה – קדימה. למפלגה החדשה הצטרפו מייד 13 חברים נוספים מסיעת הליכוד, שלושה חברים מסיעת העבודה-מימד, ובהם שמעון פרס ,  וכמה חברים מסיעות אחרות. הבחירות לכנסת ה-17 נקבעו למרס 2006.

על תקופת כהונתו השנייה של שרון בתפקיד ראש הממשלה העיבו פרשיות שחיתות לכאורה ואי-סדרים כספיים, שבניו עמרי וגלעד היו מעורבים בהן. אף שהפרשיות נגעו בשרון עצמו, לא נפתחה חקירה נגדו. בדצמבר 2005 לקה שרון באירוע מוחי קל. כעבור כמה ימים חזר לעבודה, באישור רופאיו. בינואר 2006 לקה בשבץ מוחי קשה.

בשנות הפעילות האחרונות של שרון גברה הפופולריות שלו בציבור בישראל. שרון היה גם אישיות פופולרית ואהודה ברחבי העולם, לאחר שבמשך שנים, עקב מבצע שלום הגליל, נחשב למנהיג קיצוני ולמחרחר מלחמה. לאחר ההידרדרות במצבו הבריאותי הדגישו גם יריבים פוליטיים מובהקים שלו את החום האנושי שקרן ממנו, את היותו איש משפחה מסור ואת התבטאויותיו המפתיעות בנושאים מדיניים בכלל ובכל הקשור לפתרון הבעיה הישראלית-פלסטינית בפרט.