ההזמנות לוועידה נשלחו מטעם בייקר ושר החוץ הסובייטי בוריס פנקין במשותף. הוועידה נפתחה ב-30 באוקטובר 1991, בנאומים של הנשיאים ג'ורג' בוש ומיכאיל גורבצ'וב, של ראשי המשלחות (ראש הממשלה יצחק שמיר התעקש לעמוד בעצמו בראש המשלחת הישראלית, אף-על-פי שהמדינות הערביות יוצגו על-ידי שרי החוץ שלהן), ושל ראש המשלחת הפלסטינית במסגרת המשלחת הירדנית-הפלסטינית, חיידר עבד א-שאפי. אף לא אחד מהנאומים היה פייסני, ונאומו של שר החוץ הסורי פארוק א-שרע אף היה עוין. אולם חשיבות הוועידה היתה בעצם כינוסה, ובכך שכל המעורבים ישירות בסכסוך הערבי-הישראלי נכחו בה וישבו סביב אותו שולחן. נוסף על כך, כל מדינות ערב חוץ מעיראק היו מיוצגות בוועידה על-ידי משקיפים.

בעקבות ועידת מדריד נפתחו בוושינגטון שיחות דו-צדדיות ישירות בין ישראל לבין משלחת סוריה, משלחת לבנון והמשלחת הירדנית-פלסטינית – עם כל אחת מהן בנפרד. חמשת הסיבובים הראשונים של שיחות וושינגטון התקיימו כשהליכוד היה עדיין בשלטון, ועסקו בשאלות פרוצדורליות. ישראל בהנהגת הליכוד סירבה לדבר על ויתורים טריטוריאליים, והיתה מוכנה לדבר רק על תוכנית אוטונומיה מוגבלת לפלסטינים.

לאחר חילופי השלטון בישראל המשיכו שיחות וושינגטון, אף-על-פי שראש הממשלה תהליך אוסלו) וגם השיחות עם ירדן ועם סוריה עברו למסלול אחר, ממוסד ורשמי פחות.